天庭无玄公主诞辰，公主看中医神吴夲，选其为驸马。吴夲为被瘟君陷害的厨神秦大悲求情，致使二人同被打入老君丹炉。瘟君率魔界大军入侵天庭，吴夲布阵诱瘟君入瓮，公主无意间闯阵，三人因阵法启动被打下凡间。秦大悲下界寻找公主，与瘟君亲信青竹同行。燕城发生恐怖瘟疫，御医盖仲景奉命前来视察，随即下令封城。

秦大悲为使吴夲和公主变回神仙，听信青竹谎言前去寻找冰火元魂。吴夲帮燕城知县屠远向盖仲景送信。无玄公主落入凡间变成女赌棍鲍大银，要吴夲当自己男友，吴夲只是收她为徒。又有新死病人，吴夲拜见屠远，提出查看因瘟疫病死者的户籍资料。

鲍大银与吴夲嬉闹，好似情侣令人误会。谢万山告知又有病人发作，吴夲前去查看病情，不料火灾发生，地点正是他的房间，户籍资料已成灰烬。吴夲推断有人故意毁灭证据，进一步推出瘟疫是假，谋杀案是真。鲍大银劝谢万山相亲之余，告诉了他吴夲的推测。

秦大悲终于取出元魂，不料被青竹利用，复活了瘟君，他还被困骰中，进入财神口袋。吴夲单独面对谢万山，几番交锋，通过缜密推理使谢万山不得不承认自己就是谋杀案真凶，并细说自己伪造瘟疫、连环毒杀当年作恶的十三太保皆是为替乡亲复仇，随后自尽。吴夲向屠远禀明案情，劝他对朝廷隐瞒真相。瘟君欲将鲍大银变回公主后要挟玉帝，去找太上老君索要变化方法。

吴夲离鲍大银而去，亦拒绝屠远留他打理大方医馆的要求，随后大方医馆被李公子收购。鲍大银得到困住秦大悲的骰子，赌赢钱后贪心不足，要用神骰赢更多的钱。青竹变成仙女到太上老君身边欲骗得人神变化秘籍，被识破逐出。盖仲景料定吴夲会来找他救楚练。

青竹终于从太上老君处弄来用于人神相变的仙衣，不料根本无效，还上当变成阴阳脸。秦大悲让鲍大银在赌场大赢后大输，告知这都是太上老君在使坏，鲍大银大闹老君庙。太上老君无奈派青牛下界察看，秦大悲趁机跟随青牛上天，在丹炉中解脱自己，并求得咒语暂时恢复吴夲记忆，与吴夲在凡间相逢。