1922年，上海。大烟鬼“三上吊”因欠帐被大烟馆抓住欲砍掉其手指，适逢在租界警局供职的周留根助他还掉所欠的烟钱而保住了手。因自己的两房老婆皆不能生养，且小老婆叶丽雅一直想抱个孩子来抚养，老于事故的周留根于是利用烟鬼三上吊，要求他帮助搞个小孩来养，并许诺事成之后付钱给三上吊。三上吊昧着良心，将小女孩小红拐到周留根家并称小红是自己的外甥女。小红就此成了周家的养女周小红。小红从小就开始帮开裁缝铺的养母叶丽雅干杂活。因养母叶丽雅年轻时是唱戏的，耳濡目染的小红从小就表现出歌唱方面的天赋。弄堂里的邻居闲时都会让小红唱歌给他们听。养父周留根想把她当做哑巴儿子周大毛的童养媳。叶丽雅坚决不允，甚至卖掉首饰送小红上学，希望将来小红能嫁个好人家，过上好生活。上学后，老师要小红拜富家女赵花当小老师帮助小红补习功课，娇生惯养的赵花要小红做她的小跟班做为回报。在两人的交往中，叶丽雅因赵花的无忌童言试图禁止小红与赵花交往，但也许是命运的安排，赵花和小红这两个出身、性格和生长环境完全迥异的姑娘逐渐建立起了纠缠一生的扯不清、理还乱的友情。小红长大了，周留根的大老婆周大妈要叶丽雅答应把小红嫁给她的哑巴儿子，不然就照周留根的赌债借据，把小红卖到窑子里去。赵花无意中听到此事，替小红打抱不平，找人来殴打哑巴。小红拼命护住哑巴哥哥。赵花的一句：“他不是你的亲哥哥”如同平地惊雷，炸响在这个豆蔻少女的耳边……

小红的言语使叶丽雅的心都碎了。小红逃家了，在火车站邂逅去北平奔丧的当红明星启明。启明的一句“养比生更有恩”，使这个生性善良的姑娘意识到自己的鲁莽和对辛苦养大自己的母亲的伤害。带着启明留给她的一支口琴和启明盖在她身上的一件衣服，小红回到家，母女两人抱头痛哭。赵花背着父母打算报考中国流行音乐之父黎锦晖创办的明月歌舞剧社。叶丽雅让赵花带小红一起去，赵花欣然同意。赵花应考时自弹自唱黎锦晖创作的流行歌曲《毛毛雨》时中途忘词，情不自禁的小红完美的唱完了这首再熟悉不过的歌。小红的出众音色和靓丽的容貌给黎社长和负责考试的乔大哥留下来很深的印象。这个乔大哥就是赵花的钢琴老师。小红也被要求来参加复试。小红胆怯不敢考。赵花鼓励小红争取考上明月社，继续做她的小跟班。过气的粤剧演员叶丽雅听说女儿可参加复试后兴奋异常，亲自教小红唱歌和舞台身段。赵花因母亲不许她考剧社而离家出走，躲到小红家里。赵母赶到小红家警告小红不要带坏赵花，不许赵花像小红母女一样去做下九流的艺人！叶丽雅大怒……！

赵花跑到明月社要求她的钢琴老师乔大哥收留自己不成，住进了小红家，却忍受不了贫苦的环境。小红上门劝赵母理解赵花的理想，允许她考剧社，赵母终于答应。复试之后，赵花、周小红、白莉英和王心芳被录取，叶丽雅高兴极了。周留根欠了赌债，要把小红卖掉还债，打手上门要人！叶丽雅用辛苦积攒的养老钱倾囊还债保住了小红并教导小红：一定要争口气！周小红到明月社报到，在众人面前有些局促，赵花代替她作自我介绍。因而引起率直的山东姑娘王心芳的嘲笑。小姐脾气的赵花自然不能忍受就此引发了两人的矛盾。生性善良的小红却总是在她们两人之间充当和事老的角色。小红替赵花洗衣，叫赵花起床。王心芳看不过去，替小红抱不平。小红却说赵花对她很好，她服侍赵花是应该的。当日的主考官乔大哥就是现在明月社学员们的老师。会弹钢琴的赵花一直骂王心芳太笨。暗自喜欢乔大哥的王心芳却以学习的借口频繁和乔大哥接触。而乔大哥从周小红第一次到明月社开始就暗暗地关心起这个有着惊人天赋和美貌的心地善良的女孩……。明月社的另外一个创始人，负责艺术创作的聂耳从北平结束演出回到明月社，还带回了一个无家可归的女孩子沈琳琳。小红很高兴又有了新姐妹。至此，日后明月社的名扬上海乃至全国的五朵小花聚齐，也开始了她们未知的崭新的艺术人生……。

王心芳和赵花见到沈琳琳不是考进来的，便放下个人恩怨联起手来捉弄她。身世凄苦的沈琳琳怕拖累介绍她来的聂耳，对所有的事情都逆来顺受。周小红同情她的父母在东北被日军杀害，鼓励她努力做出成绩，报答聂耳对她的救助之恩。事实上，从见到聂耳的那一天起，沈琳琳一颗少女的心，便牢牢系在忧国忧民的聂大哥身上了。。父母同样被日军杀害的王心芳被周小红的善良和勤奋感动，听了小红的劝说真正的与赵花和好。五朵小花无忧无虑的学习生活快乐地开始了，不和谐的唯有那些深埋在每个人心中的少女的丝丝情愫……五朵小花被乔大哥的新剧本打动，都想在这个剧中一展身手。而富有又专横的赵花一定要演明月社大明星王人美的妹妹。聂耳反对他的恩师黎社长排演乔大哥的恋爱新剧。力主排演救亡的革命戏。但黎社长首先要考虑明月社的生存和这些艺人的生活。两人发生了激烈的争吵。在窗外偷听的赵花支持黎社长，与支持聂耳的王心芳动手打了起来。结果是五朵小花在院子里罚站到深夜。乔大哥劝聂耳理解黎社长苦心经营剧社的苦衷。聂耳体会黎社长的苦心，答应帮忙做新戏，与黎社长和解。黎社长让大家一起抄写剧本向各戏院分发，争取新戏上演的机会。每个人都积极的投入了新戏之中。而在这个过程之中，又给了这些情窦初开的少女们更多接触各自心仪之人的机会……

黎社长救回染上毒瘾的原明月社四大天王之一的林丹。曾经貌美如花的林丹已经变得形销骨立。镜子里的林丹连自己都不认识了，以至于刚来的第一天赵花见到在黑暗之中的自己大叫“鬼”。林丹生气地摔碎了镜子，又骂了唧唧喳喳的五小花。这下又惹出了一场不大不小的风波。夜里五小花在宿舍听到被强行戒毒的林丹瘆人的叫喊声，都吓得挤在一个床上瑟瑟发抖。乔大哥非常喜欢周小红，并利用业余的时间亲自教她弹钢琴。沈琳琳则把自己织的袜子送给了她仰慕的聂耳大哥。过来人林丹把这一切都看在眼里，也意识到即将发生的感情纠葛和风波。黎社长要挑选新戏中王人美妹妹的角色。由于这是一个相对重要的角色，对初出茅庐的小花们有着超出角色本身的意义。赵花使性子要母亲利用关系和金钱以便让黎社长答应让她出演王人美的妹妹。周小红将她的第一次薪水全部交给了叶丽雅，叶丽雅很高兴。为小红特地做了红烧肉。小红的哑巴哥哥塞给小红一张纸条，上面写着“三上吊”。就是这张纸条，引发了周小红母女俩的又一场矛盾，并在俩人心中留下了挥之不去的阴影……。

赵花发现乔大哥经常深夜亲自指导小红练钢琴很生气，而乔大哥又对赵花一视同仁并无任何的特殊关照，于是就挑拨一直暗恋乔大哥的王心芳，诬周小红撒娇勾引乔大哥亲自对她进行特别训练。心直口快的王心芳找小红来算帐，见她正在给林丹布置新宿舍，误以为她又来勾引乔大哥，大骂小红不要脸！周小红委屈不已。赵花又在各种场合排挤小红，甚至拉原先与小红挤一床的沈琳琳去跟她睡，企图孤立了周小红。善良的周小红将自己在新戏中的角色让给沈琳琳，自己主动要求去搬道具。沈琳琳发现她的善良，向她道了歉……黎社长意外地坚持要赵花演王人美的妹妹。聂耳发现赵花母亲给黎社长送了钱，与黎社长争论又不欢而散，一气之下决定离开明月社。沈琳琳要跟他走。聂耳克制自己的感情，鼓励她留下学艺，报效国家。明月社新戏上演之际，王人美突然病倒。黎社长情急之下要林丹去救场。林丹知道自己已经不能胜任这样的大型演出，便推荐了她私下悄悄指导过的周小红。被黎社长硬拉上台的周小红、赵花等人的表演竟然赢得了满堂喝彩……