整个城镇死去的人们把 Tom 和Diana 引向了可怕的4400人Jean DeLynn Baker，她可以在自己的手上种植毒素孢子。Jean似乎并不认为她的这种能力对人类是一种诅咒，相反的，她觉得这是上天赐给她的礼物，可以让他“造化人类”。同时， Matthew Ross 作为Shawn的顾问加入了4400中心，来负责处理大批量恳求Shawn帮助他们疗伤的信件。Lily正在4400中心努力的让Heidi和姐姐Isabelle和平相处。另外一边， Kyle 仍然没有意识到自己已经卷入了Jordan Collier的暗杀事件中，他与Wendy重新建立的联系；Diana 将Maia交给自己的妹妹April照顾，然而姐姐却利用Maia预知能力赚钱。

另一个4400人Edwin Mayuya被发现有一种特殊能力，他可以修整好损伤的染色体，而他也正是卢旺达战争的罪魁祸首。尽管他做了不少好事，但国家安全局还是在考虑是否应该为他对人类犯下的罪行开脱罪名。Richard与他朝鲜战争时的好友重逢；Diana 在处理她的妹妹滥用Maia能力的事情；Shawn正在努力和自己的家人重逢。

国家安全局巡查了一个个的酒吧，找寻杀害Jordan Collier的凶手，当 Tom发现Kyle 就是暗杀者时，他必须在法律和家人之间做出选择。在4400中心，Danny和Liv发生争执，当然还有Shawn参与其中。

在Jordan Colliers 的生日那天，一个不知名的4400人在NTAC放了一颗超能炸弹，使很多特工都被降回到了原来的职位。为了防止这种行为的再次发生，NTAC实施封锁，将所有人员关在里面。现在，由 Diana去想办法停止这场屠杀。Lily怀疑4400中心有可能对Isabelle有不良的动机，Shawn正在适应成为4400中心在媒体前的代表；而Kyle 则在发展一段浪漫的关系。

4400有人生病且出现同样严重罕见的症状，NTAC发布命令隔离感染的人群。为了躲避监禁，4400中心为自己的成员们安排的安全的住所。而这时候，特工 Tom和Diana正加紧火力为病人寻找治疗方法，并且发现整个生病事件中的惊人的秘密。

Tom和Diana发现，原来NTAC就是这次瘟疫事件的幕后策划者，他们发现了政府掩盖事实的阴谋。NTAC并不是有意而为，只是为了阻止4400的超能力的影响扩大而秘密使用了抗化剂，但是副作用却引起了瘟疫。但是他们并没有想办法为4400生病的人治病，而是把精力放在了如何掩盖事实真相上。Tom和Diana开始潜入自己的机构内部，揭开隐藏的事实，并且试图及时找到治疗瘟疫的方法。