费舍尔基因实验室的研究员吉乌斯蒂在同事卡萨尼的协助下，在一项重要的血液病研究上获得了突破性的成果。吉乌斯蒂想让研究成果为全人类所拥有，但卡萨尼却想趁此发大财，争执中卡萨尼失手杀死了吉乌斯蒂，自己拿走了研究成果，并打算以高价卖给瑞士的一家制药公司。地方法官卢卡在副警长莫尼卡的协助下开始调查此案，并将疑点锁定在了卡萨尼身上。与此同时以瓦莱里为首的费舍尔基因实验室也在想方设法得到这一成果。卡萨尼将存有研究成果的光盘复制了一份交给了他的律师斯特法诺。之后，就在他前往瑞士的路上，在瓦莱里手下制造的一场车祸中丧身。

大周朝初年，在女皇武则天的治理之下，国泰民安，然而朝中李、武两族间的争斗却一直不曾停息。 宫女阿香深夜行刺武则天，并有多名蒙面刺客里应外合，所幸武则天并未受伤。阿香被活捉后离奇鸸煞费苦心，御医也在验尸后自缢身亡，连阿香的尸体都不翼而飞。于是武则天下旨速召狄仁杰回京断案。此刻辞官回乡的狄仁杰正和手下乔泰、马荣忙着为随从陶甘操办喜事，然而太原知府计中却向他批语是陶甘和乔泰杀死了京城派来的信使。由于武则天得不到狄仁杰的消息，于是称病辞朝带着上官婉儿和男宠张昌宗秘密出京寻找狄仁杰。并下令由太子李哲和武三思摄政，宰相张柬之从旁监督。

狄仁杰为了向乔泰和陶甘了解情况，不得不私心计中来访一事告诉二人，但两人均大惑不解，狄仁杰他们在乔泰住所发现了被人藏起的圣旨。 武则天历尽艰辛终于到达狄村，狄仁杰向她如实禀告了自己无法遵旨入京的缘由。武则天对狄仁杰信任有加，未听信张昌宗的谗言，而且下令由锹仁杰负责调查皇宫行刺一案。

　卡萨尼死后，瓦莱里试图从律师斯特法诺那里得到吉乌斯蒂的研究成果，但却受到后者的敲诈。此时的斯特法诺与卢卡的未婚妻齐亚拉一见倾心，这场爱情的出现也直接导致了卢卡和齐亚拉的婚约取消。瓦莱里最终出了一大笔钱从斯特法诺那里得到了研究成果。斯特法诺感到了事情的严重性，决定将这一情况告诉卢卡。但就在卢卡到达斯特法诺的办公室之前，斯特法诺却被杀了。

警方在卢卡的车里发现了斯特法诺的血迹，而且卢卡和斯特法诺又是情敌，卢卡也因此成为最主要嫌疑人，不但被剥夺了法官的职务，还蒙冤入狱。后来，在齐亚拉、莫尼卡和律师达维诺等人的努力下，曾在斯特法诺办公室外看到罪犯的流浪画家莫里，提供了有利于卢卡的证词，才使后者得以出狱。与此同时，得到了研究成果的瓦莱里以自己的名义申报了该成果的专利，并野心勃勃地准备利用它赚一大笔钱。

武则天在轱辘的酒店被盛情款待之后，乘着余兴在乡间漫步闲游，不知不觉迷失了方向，幸亏乔泰等人及时赶到。 在狄府为武则天洗尘避惊的晚宴上武则天赐酒给保护自己有功的乔泰以示奖赏。不料，酒后乔泰突改常态，举剑要砍杀武则天，狄仁杰以身相护。危急关头，陶甘的新娘东方雨不得已砍下了乔泰持剑的那只胳膊。本来，乔泰已经止血并且伤势无碍性命，可后来还是莫名其妙地死去了。为查其死因，狄仁杰请来药神王验尸，最终陶甘施计使本不肯明示的药神王说出了乔泰是中“迷天散”而死的实情。

阿杏的尸体不知为何出现在太平公主的后花园中，公主怀疑是太子有意陷害。 狄仁杰从乔泰的死因联想到阿香的死因，同为“迷天散”所害，并且种种迹象推断陷害乔泰的凶手就在自己的身边。马荣和其妻妹蓝白认为凶手就是东方雨，陶甘一时难以相信，为弄清真凶，他趁东方雨黑夜到乔泰坟前前祭奠之际假扮乔泰，却被张昌宗和所带护卫跟踪发现，一时引火上身，为平息事态，狄仁杰只好重新打开乔泰棺木。

为挽救岌岌可危的费舍尔公司，费舍尔与瓦莱里决定将研究成果公之于众，并且销毁了吉乌斯蒂研究过的所有资料。出狱后的卢卡在莫尼卡、吉乌斯蒂的妹妹安娜和医生多纳蒂等人的帮助下，决心将吉乌斯蒂一案调查到底。感到了威胁的瓦莱里想方设法阻止卢卡的调查，并利用与检察长利瓦的不寻常关系，对卢卡涉嫌杀害斯特法诺一案的审判加以干涉，并派人将重要证人——流浪画家莫里杀害。

卢卡涉嫌杀害斯特法诺一案正式开始庭审，瓦莱里还利用自己控制的报社进行针对卢卡的负面报道，试图通过制造丑闻让卢卡一败涂地。与此同时，警官莫尼卡和她的同事马尼亚尼并没有放弃有关费舍尔基因实验室的调查，并在齐亚拉的帮助下发现了瓦莱里领导的基因实验室与检察长利瓦之间的神秘关系。倍感压力的利瓦无法原谅自己对法律的背叛，在瓦莱里面前举枪自尽。

武则天要去轱辘酒店品尝美食，狄仁杰将计就计，让武则天当晚留宿酒店。就在刺客刚要动手时，早已埋伏好的马荣出现，打斗中撩开刺客的面纱，众人看后无不目瞪口呆。 通过行刺者的陈述及上官婉儿的协助。狄仁杰最终断定“独孤仇”即是计中。 武则天为使缉查刺客一事水落石出，任命狄仁杰为新任太原知府。

狄仁杰从当年后宫的一件冤案中推断出了杀害马荣妻子的凶手。 陶甘和马荣在村外东山上发现了一具女尸，经验尸官辩认，判断此人就是计中母亲，狄仁杰百思不解为什么神秘女人要扮成计中的母亲，秘密来访告之他计中的家世。 东方雨的姐姐西门春子突然来到狄村，催东方雨为报杀母之仇忙结果武则天的性命。东方雨怕丈夫因此受到牵连，一时不知如何是好，内心极为痛苦。

检察长利瓦之死，让他的儿子——律师洛伦佐说出了利瓦与瓦莱里、与费舍尔基因实验室之间的关系。原来，检察长利瓦曾为掩盖儿子洛伦佐的罪行求助于瓦莱里，自那以后便受到瓦莱里的不断敲诈。占有了研究成果的瓦莱里试图从岳父费舍尔那里捞一大笔钱，但却被老奸巨滑的费舍尔设计杀死。由于证据不足，卢卡也被判无罪。但卢卡等人并没有放弃寻找杀害斯特法诺真凶，在他们的努力下，真凶终于露面了。