迪恩和萨姆开车时遇到风暴，两人进入公路旁的一家四星级酒店。萨姆对于荒郊野岭突然出现一个四星级酒店，感觉很不靠谱。很快兄弟俩发现酒店隔壁的邻居消失了，结婚戒指遗失在地上。 温彻斯特兄弟追踪线索，发现这个酒店的服务生竟然是世界各地的神，包括：印度的迦勒、北欧的巴尔德尔、中国的灶神等。诸神认为这个世界也有自己庇护的子民，不能任由路西法毁灭人类。温彻斯特兄弟被诸神抓住当诱饵，吸引路西法。 不久，北欧的洛基也来到酒店，并且和迦勒女神调情。但是，迦勒女神用剑刺杀洛基。原来此人是大天使加百利，他是来营救温彻斯特兄弟的。 随后，路西法出现。路西法屠杀诸神。迦勒女神亦被路西法打败，加百利伸出援手，救走迦勒。加百利和路西法对峙，路西法对加百列下了毒手。 温彻斯特兄弟在加百利留下的光盘里得知，路西法并不是无所不能的。路西法曾被锁在地下的笼子里，笼子钥匙是四个戒指。温彻斯特兄弟可以想办法引诱路西法入笼。

因为要凑齐四枚戒指，才能打败魔王路西法。温彻斯特兄弟已经有了“饥荒”和“战争”两枚戒指，还差“瘟疫”和“死亡”。此时，猪流感流行。温彻斯特兄弟怀疑猪流感是“瘟疫”骑士所为，所以一路追踪而去。 魔鬼克洛利找到温彻斯特兄弟，告诉他们先找布兰迪，因为布兰迪知道“饥荒”“战争”“瘟疫”和“死亡”的去向。布兰迪化身人类，表面上拥有一家大公司，实际上他杀人取血，并用血和魔界沟通。因为，之前萨姆和布兰迪有过节。所以，此次行动由迪恩和克洛利搭档。两人一起擒获了布兰迪。在布兰迪说出“瘟疫”的下落后，萨姆杀死了布兰迪。萨姆之所以如此痛恨布兰迪，是因为布兰迪烤了萨姆的女友。 萨姆想用自己的身体引诱路西法入牢笼，对此大家都觉得不靠谱。

温彻斯兄弟找到了“瘟疫骑士”，但是没法靠近对方。因为，瘟疫让他们身患重病。天使卡斯也赶到医院，想要杀死“瘟疫骑士”。不过，卡斯因为失去了天使的力量，变成一个凡人，所以也无法杀死“瘟疫骑士”。不过，最后温彻斯特兄弟和卡斯还是合力断掉了“瘟疫骑士”的手指，取了下戒指。“瘟疫骑士”逃走前，留下一句话：“一切都不重要了。”对于此话，温彻斯特兄弟百思不得其解。不久，他们发现，猪流感疫苗有问题。原来，“瘟疫骑士”污染了流感疫苗，想通过的疫苗来传播疾病，幸好温彻斯特兄弟及时发现，制止了一场灾难发生。 “死亡骑士”约见迪恩，主动把戒指给了迪恩，让他无论如何要制止路西法。但是，阻止路西法的过程有可能要搭上萨姆的命。对此，迪恩十分心疼，不知道应该如何做。

因为迪恩不肯奉献自己的肉身，所以米迦勒另找了迪恩同父异母的小弟阿达姆做肉身。 萨姆决定执行“向撒旦献身计划”，就是用自己的肉体吸引路西法，然后跳入地狱的牢笼。 在去献身的路上，萨姆语重心肠地对迪恩说：“你以后就回到莉萨身边，好好生活吧。” 路西法占有萨姆的身体后，也强占了萨姆的意志，让他的计划无法实施。作为回报，路西法没有伤害迪恩。 路西法和米迦勒在墓地决战。迪恩、卡斯等人赶到。迪恩希望唤回萨姆，但是他被路西法打得像猪头三。关键时候，萨姆的灵魂终于觉醒，并且带着路西法跳入牢笼。米迦勒不甘心决斗就这么收场，和路西法一起跳入牢笼。土地合拢，萨姆再没有上来。 路西法和米迦勒一起被封印，卡斯得到提升，成为天使首领。 迪恩回归家庭，和莉萨及儿子一起过普通人的生活。 恰克神秘消失并且说这只是一个考验？ 山姆突然在迪恩家外面出现。 如恰克所说：没有什么真正到头。