大周朝初年，在女皇武则天的治理之下，国泰民安，然而朝中李、武两族间的争斗却一直不曾停息。 宫女阿香深夜行刺武则天，并有多名蒙面刺客里应外合，所幸武则天并未受伤。阿香被活捉后离奇鸸煞费苦心，御医也在验尸后自缢身亡，连阿香的尸体都不翼而飞。于是武则天下旨速召狄仁杰回京断案。此刻辞官回乡的狄仁杰正和手下乔泰、马荣忙着为随从陶甘操办喜事，然而太原知府计中却向他批语是陶甘和乔泰杀死了京城派来的信使。由于武则天得不到狄仁杰的消息，于是称病辞朝带着上官婉儿和男宠张昌宗秘密出京寻找狄仁杰。并下令由太子李哲和武三思摄政，宰相张柬之从旁监督

狄仁杰为了向乔泰和陶甘了解情况，不得不私心计中来访一事告诉二人，但两人均大惑不解，狄仁杰他们在乔泰住所发现了被人藏起的圣旨。 武则天历尽艰辛终于到达狄村，狄仁杰向她如实禀告了自己无法遵旨入京的缘由。武则天对狄仁杰信任有加，未听信张昌宗的谗言，而且下令由锹仁杰负责调查皇宫行刺一案。

武则天在轱辘的酒店被盛情款待之后，乘着余兴在乡间漫步闲游，不知不觉迷失了方向，幸亏乔泰等人及时赶到。 在狄府为武则天洗尘避惊的晚宴上武则天赐酒给保护自己有功的乔泰以示奖赏。不料，酒后乔泰突改常态，举剑要砍杀武则天，狄仁杰以身相护。危急关头，陶甘的新娘东方雨不得已砍下了乔泰持剑的那只胳膊。本来，乔泰已经止血并且伤势无碍性命，可后来还是莫名其妙地死去了。为查其死因，狄仁杰请来药神王验尸，最终陶甘施计使本不肯明示的药神王说出了乔泰是中“迷天散”而死的实情。

阿杏的尸体不知为何出现在太平公主的后花园中，公主怀疑是太子有意陷害。 狄仁杰从乔泰的死因联想到阿香的死因，同为“迷天散”所害，并且种种迹象推断陷害乔泰的凶手就在自己的身边。马荣和其妻妹蓝白认为凶手就是东方雨，陶甘一时难以相信，为弄清真凶，他趁东方雨黑夜到乔泰坟前前祭奠之际假扮乔泰，却被张昌宗和所带护卫跟踪发现，一时引火上身，为平息事态，狄仁杰只好重新打开乔泰棺木。

武则天要去轱辘酒店品尝美食，狄仁杰将计就计，让武则天当晚留宿酒店。就在刺客刚要动手时，早已埋伏好的马荣出现，打斗中撩开刺客的面纱，众人看后无不目瞪口呆。 通过行刺者的陈述及上官婉儿的协助。狄仁杰最终断定“独孤仇”即是计中。 武则天为使缉查刺客一事水落石出，任命狄仁杰为新任太原知府。

狄仁杰从当年后宫的一件冤案中推断出了杀害马荣妻子的凶手。 陶甘和马荣在村外东山上发现了一具女尸，经验尸官辩认，判断此人就是计中母亲，狄仁杰百思不解为什么神秘女人要扮成计中的母亲，秘密来访告之他计中的家世。 东方雨的姐姐西门春子突然来到狄村，催东方雨为报杀母之仇忙结果武则天的性命。东方雨怕丈夫因此受到牵连，一时不知如何是好，内心极为痛苦。