吕不韦看李皓镧如此绝情，只好负气而走。嫪毐不想因为自己让李皓镧无端遭人诟病，可李皓镧根本不在乎这些，嫪毐辞去赵国，特意带回邯郸的太平花籽，想种在蕲年宫，李皓镧很开心。嫪毐擅自把李皓镧寝宫陈设做了改动，李皓镧很恼火，因为那些旧物都是子楚送给她的，李皓镧视若珍宝，命令他一个时辰内恢复原样，否则永远不许嫪毐见她。
嬴政顾念以前在邯郸为质的日子，特意安排今天绝火寒食，派宦者令赵高给嫪毐送来凉糕炒奇果脯，看到嫪毐正在生闷气，故意搬出吕不韦一字千金的事来气他，原来，吕不韦编纂了26卷《吕氏春秋》，还在咸阳市口设下布告，号召天下诸侯游士来参观，只要有人能改动其中一个字，就赏金千两，可大家都畏惧吕不韦的权势不敢前来，李皓镧就让嫪毐撕下布告，从里面找出了108处错误，赵高口口声声称李皓镧是利用嫪毐和吕不韦作对，嫪毐知道他故意挑拨自己和李皓镧的关系，狠狠掐住他的脖子，赵高警告他一旦失宠就会身死名裂，成为天下人的笑话，赵高想和嫪毐合作把秦国搞乱，才能拥有至高无上的权利。
赵高安排侍卫向嬴政告状，嫪毐仰仗李皓镧的宠爱，坐拥上千门客，和外敌来往密切，而且嫪毐还自称秦王假父，他还救回成蹻的两个儿子，想废掉嬴政立子婴为王，嫪毐就可以和李皓镧做一世夫妻，永掌大秦王权，嬴政气得咬牙切齿，他立刻来找卫寥商议诛杀嫪毐，卫寥出主意借刀杀人，想利用吕不韦除掉嫪毐。
嫪毐长跪在蕲年宫外，可李皓镧却拒而不见，琥珀苦苦规劝嫪毐搬回侯府，嫪毐一气之下把宫里的花全部砸碎，然后扬长而去。吕不韦决定在蕲年宫为嬴政举行成人礼，然后再趁机除掉嫪毐，嬴政求之不得，当场跪谢吕不韦。与此同时，赵高派人向嫪毐传信，嫪毐连夜召开紧急会议，要趁嬴政成年礼的时候将计就计，假借吕不韦谋朝篡位之名，先杀掉嬴政，再除掉吕不韦，最后让子婴继位。
嫪毐借口要为嬴政筹备成年礼，在蕲年宫偷出李皓镧的太后玺，并把琥珀当场杀人灭口，嫪毐派人把李皓镧软禁做人质，李皓镧谎称不舒服叫来殷小春，两个人都猜到嫪毐要弑君谋反，就商量送信给嬴政，让他早做防范，可李皓镧坚信嬴政能安全脱险。吕不韦护送嬴政准时来到雍城，嫪毐已经做好了缜密的部署，他带幕僚在城门外恭候，没想到卫寥假扮成嬴政，还以谋反的罪名要诛杀他们，嫪毐且战且退落荒而逃，吕不韦护送嬴政随后进城。
嫪毐走投无路挟持李皓镧，吕不韦大骂嫪毐是忘恩负义的小人，逼他放了李皓镧，嫪毐不甘心就此认输，他拼命讨好李皓镧，可李皓镧却把他当鹰犬，李皓镧早已看穿了他的阴谋，他和弄玉合谋向刺杀嬴政，结果行动失败，弄玉就用苦肉计，把立功的机会给了嫪毐，嫪毐从此就潜伏在她身边，等待时机谋反。
嬴政突然赶来，举箭射杀了嫪毐，嫪毐拼劲最后一口气，向李皓镧表明心意，他只不过是想继续留在李皓镧身边，根本不会真的杀她，嬴政恼羞成怒，乱剑砍死嫪毐，他当场下令，凡是参与谋逆者格杀勿论，还要诛灭九族。殷小春带子婴和子卿藏到密室，卫寥带人随后赶来搜查，结果一无所获，殷小春以为官兵都撤走，就从密室出来，没想到卫寥就等在外面。赵高在叛军戎狄王身上搜到李皓镧的诏令，命令咸阳县卒 和卫卒官骑配合嫪毐谋逆，并许以厚赏，嬴政信以为真，吕不韦认定是嫪毐栽赃陷害，李皓镧也不辩解。
就在这时，卫寥带着子婴和子卿来见嬴政，嬴政下令就地斩杀，李皓镧连连求情都无济于事，只能眼睁睁看着两个孩子被杀，嬴政一气之下把李皓镧囚禁到宫里，没有他的命令，永世不得出来，吕不韦苦苦为李皓镧求情，劝他顾念母子之情，可嬴政却放出狠话，谁敢为李皓镧求情格杀勿论，李皓镧负气离开。
卫寥举刀对准吕不韦，吕不韦终于看清嬴政的野心，就是想借嫪毐谋反的罪名把他一并铲除，嬴政下令把吕不韦抓起来，文武百官纷纷为吕不韦求情，嬴政罢免了吕不韦的相帮之职，让他回封地雒阳自省，吕不韦临行前亲自给李皓镧送来一颗明珠，就是当年。吕不韦离开咸阳那天，嬴政亲自来到城楼，看到咸阳的百姓和吕不韦的门人都自发为他送行，赵高趁机向嬴政进谗言，担心放虎归山留下后患。
自从李皓镧被囚禁，先后有27名官员为她求情，嬴政都对他们进行重罚，吕不韦派齐人茅焦为李皓镧求情，茅焦直言不讳指出嬴政对生母残忍，落得一个不孝的骂名，必会引起六国群起而攻之，嬴政就无法完成统一天下的大业，茅焦还说明这是吕不韦的原话，嬴政亲自去接李皓镧回咸阳宫，发现卫寥跪在宫门外，向嬴政一五一十讲述了实情的全部经过，原来，这一切都是李皓镧精心安排的，她让卫寥辅佐嬴政，诛杀嫪毐，除掉吕不韦，成全嬴政做天下唯一的王，嬴政终于明白母亲的良苦用心，他羞愧难当。
秦始皇九年，秦王平嫪毐之乱，迁太后于雍城，次年，免相国吕不韦，及齐人茅焦说秦王，秦王才迎李皓镧回咸阳，而出文信侯就国河南，岁余，吕不韦忧惧恐诛饮鸩而死，秦始皇十九年，李皓镧薨，谥为帝太后，与庄襄王子楚会葬芷阳。
全剧终