铁手闯进五毒教，约见独孤依人，追查朝廷官员及白狼被杀一案。次日，独孤依人依约与铁手相见，核实命案的关键人，独孤依人均不认识。冷血受大师兄无情之命去茶楼将独孤依人带回六扇门查办。与此同时，至尊宝带天九教高手袭击了五毒教，窃走五毒秘笈。铁手为找回芙蓉，帮追命解毒，私自放走了独孤依人。

铁手和依人欲罢不能，终于深陷爱河。他们分析了七名官员被害之经过，觉得马兆鸣定有蹊跷之处，决定一起调查到底，洗清冤屈。然而，此时的铁手和依人已是六扇门的悬赏要犯。马兆鸣带兵来到六扇门宣布撤消诸葛神侯大统领的职务，六扇门暂由兵部统管。

铁手告别了依人，带着芙蓉回到六扇门。自从诸葛离开，马兆鸣统管后，人员进行了调整，并派人替代了铁手和追命，把六扇门搞得乌烟瘴气。大师兄无情和追命曾去兵部查阅档案，马兆鸣的资料证明了他是个用毒高手。马兆鸣原来就是江湖相传已死以久的毒霸，就是依人的父亲。一场血战难以避免，毒霸武、毒两技高绝，铁手等人力战不支，关键时刻幸得依人挺身而出挡住了其父的必杀毒技，铁手乘机诛杀了毒霸。

依人中毒，生命只能维持两天。六扇门诸葛统领一起到苦情谷抓铁手依人归案时，依人已离开人世。铁手受不了打击，一度消沉。近期来京城内外经常发现背上有刺青的死者，作案人心狠手辣。诸葛神侯被请到齐王府。小郡主居然因不满家中做主婚配离家出走！齐王要六扇门帮助寻找，诸葛派追命、冷血二人接手查找。

诸葛回忆起二十多年前京师曾发生过的系列剥皮案，至今未破，没想到今日京城又发生了此类案件。铁手、追命找到背上有刺青的人，听说郡主齐青瑶携冷寂雨（郡主私自寻找的恋人）曾到过刺青店。铁手、追命、冷血回到六扇门禀告了师父。诸葛决定让铁手接手此案，去寻找郡主，因为诸葛曾发现铁手的背上也有刺青。

铁手、追命二人来到中牟县寻找郡主，同样发现剥皮被害人。原来前朝后周皇帝临终时曾埋下了一批富可敌国的财宝，并将寻宝图刺于士、农、工、商四大臣的后人背上。侯爷曹巨贪图巨额财宝，意欲找到四大家臣后人，凑齐藏宝图，这才有系列剥皮惨案。芙蓉私自跟着铁手追命，不慎被侯爷的手下捕获，追命救出了芙蓉并找到齐王爷的小郡主――青瑶。一路上四大臣后人屡遭曹巨手下追杀。