一位中年患者来“一笑堂”看病，德福刚要诊脉，被喜来乐制止了，患者十分奇怪，连说给你们送钱来了，你们干嘛不要呢？ 孟庆和来到“一笑楼”，想请喜来乐到他的药铺挂牌坐诊，当即遭到拒绝，孟庆和不甘心失败，以二十两银子要一个菜刁难喜来乐，喜来乐凭着自己的聪明才智将孟庆和戏弄了一番。 为给喜来乐捧场，陈皮带了几十人来“一笑楼”吃饭，胡氏见自己忙不过来，叫跑堂的德福匆匆上了几个不干不净的现成菜，见食客们不悦，陈皮忙向大家讲述起喜郎中先前对众人的恩德，食客们连连称是。 喜来乐从陈皮口中得知，赛西施与田魁翻脸后回沧州来了，心情顿时开朗了许多。德福拿来一个药方，认准师傅去祁州行医了，胡氏连连追问，玉儿看出了破绽，喜来乐觉得有人冒名顶替，决定去祁州查个究竟。 路上，喜来乐师徒见到了被假喜来乐治死的病人，心中十分气愤。他让德福化装成孕妇，来到假“一笑堂”，当众揭露了假喜来乐的骗局。

县衙大堂上，真假喜来乐使出全身本领极力证明是真喜来乐，昏庸的县太爷不由分说，在孟庆和的鼓惑下，将真喜来乐师徒上枷戴锁，示众三天，却将假喜来乐当堂释放。 喜来乐师徒被绑在街头示众，百姓们指着他们痛骂。赛西施回到沧州，设法救下了喜来乐师徒。“一笑楼”内，胡氏与赛西施正在谈论田魁，田魁便到了，赛西施当着众人的面，揭露了田魁卖友求荣，将喜来乐救助鲁正明的事告发的行径，田魁恼羞成怒，言称赛西施如不依从他，就叫她守一辈子活寡，胡氏见此情况，挺身而出，当众答应让喜来乐娶赛西施进门。

喜来乐与赛西施终于成亲了。未等上床安歇，官兵前来抓走了喜来乐。王天和见抓到了喜来乐，心中得意洋洋，逼迫他公开宣布，治好格格的病是蒙的，给王爷止住了鼻血是抄人家的偏方，止住沧州的瘟疫蔓延是偷他王太医的招数，不然就要喜来乐的性命。 为搭救喜来乐，赛西施再次找到田魁，田魁趁机要挟。太后需要调养，提到了沧州的喜来乐，田魁借机让喜郎中去了京城。喜来乐见到老佛爷，诊治期间，劝她不要生气，须静心调养，老佛爷听从喜来乐的劝告，言称再不去管变法的事了。老佛爷欲赏赐喜郎中，喜来乐不求赏赐，只请老佛爷恕他无罪。

袁世凯在进京途中，被鲁正明用炸弹炸伤，鲁正明在被捕之前，吞吃了砒霜。田魁提出让喜来乐去拯救鲁正明，倘若将人救活，鲁正明招出了同党，喜郎中就可以将功折罪了。鲁正明为掩护同伴，央求喜来乐将自己治死，认定今天纵然被治好，来日也要被拉到菜市口杀头。 胡氏见喜来乐在为鲁正明煎的药里下了雄黄，提醒丈夫这是要治死人的。喜来乐横下一条心，强忍悲痛将煎好的药捧给了鲁正明。 鲁正明死了，袁世凯大怒，王天和鼓动袁世凯一定要查明鲁正明的死因，并找来了鲁正明所服汤药的药渣。胡氏明白，要想救出喜来乐，除非自己去顶罪，遂上堂声称自己故意害死了鲁正明，并说出了一番理由。案子有了结果，田魁欲放喜来乐，王太医当场阻拦。

喜来乐刚被释放，胡氏便喝下“三步倒”死在了堂上，喜来乐扑倒在堂上，悲痛欲绝。在王天和的煽动下，喜来乐等人未能免罪，被朝廷发配至黑龙江服苦役。 转眼到了1912年，喜来乐、赛西施带着孩子们来祭奠胡氏。喜来乐在妻子坟前，跪着搓板，思绪万千。 王太医病入膏肓，卢忠及王太医的儿子王孝前来找喜郎中治病。喜来乐出于仁义，来到王天和榻前为其治病，仍以民间土方救了王太医。王天和得知救自己命的汤药是喜郎中开的，立刻心火上攻，发誓死了也不吃他的药，药碗摔碎了，王太医也一命呜呼了。 京城内，“一笑堂”和“食为天”的生意红红火火，历经磨难后，喜来乐和赛西施露出了发自内心的微笑。