上古洪荒时代，轩辕黄帝与蚩尤之间展开了一场声势浩大的战争！蚩尤战败，被囚禁在幽暗地牢。战争中，男婴（星虎）的父母双双惨死，落在悬崖下的男婴被一只老虎在林中养大。一次偶然，上山采药的女孩燕儿成了男孩唯一的人类朋友，燕儿教会他说话，还为他起名叫星虎。

天下太平不久，妖魔魑魅劫走蚩尤，要助他打败黄帝统霸人间，竟遭蚩尤拒绝。魑魅预言，蚩尤的克星已经诞生，若不与他联合，必遭克星相刑！

时光飞逝，星虎和燕儿转眼长大成人。燕儿芳心暗许，星虎却仍是懵懂。燕儿邀星虎前去村落参加篝火会，星虎却不懂人情世故，不知买东西要付钱，大闹市集，闯下祸端。尤其爱慕燕儿的村长破天，更是将星虎视作眼中钉。破天与星虎比赛斗黑熊，破天使诈获胜，却反被星虎大打一顿。破天怒在心头。燕儿说想要翅膀，星虎竟将全村的鸡毛拔光，做了翅膀送她。燕儿虽感动，却迫于村人相逼，假装与星虎翻脸，想让星虎离开。谁知破天不怀好意，趁机骗星虎去除人间三害之恶蛟龙。燕儿想要阻拦，反被破天囚禁。而魑魅更以妖术迷惑破天，让他带人去杀星虎的虎母以除掉星虎神力，虎母危在旦夕……

星虎来到长桥，果然唤出了蛟龙，他险险爬到蛟龙背上，匕首却刺不透龙鳞，反被蛟龙带着飞到了云端！

星虎与蛟龙恶斗，险象环生，命悬一线……

药王山上，玉兔捣药五百年，终于化成妙龄少女雪怜。神农命雪怜带仙丹去救星虎，以偿前世宿债。星虎在昏迷中为雪怜所救，醒后忽然现出火拳异能，击杀蛟龙，抽出了龙筋归去。雪怜发现神农守护的神器十二药叉似有异变，她怀疑与星虎有关，神农却称天机不可泄露。

虎母眼看就要命丧破天虎叉之下，燕儿及时赶到救下虎母，自己却被村民抓住。星虎带着龙筋归来，被破天以燕儿性命要挟，只得答应去除第二害——食人兽。星虎在猎户带领下寻到食人兽踪迹，却发现食人兽正是自己的虎母！星虎决定藏起虎母，救回燕儿后一起隐居丛林。谁知破天却早已埋伏，偷偷捉走虎母。

星虎回到村落，却发现虎母已被破天烹肉剔骨。星虎悲怒之下攻向破天，却被虎骨剑制住。破天告诉星虎，星虎正是第三害，妄图逼星虎自尽。燕儿为救星虎，惨死在他怀中。星虎大开杀戒，邪火攻心。神农与雪怜前来，将星虎救回药王山医治。在药王山，不谙人事的雪怜面对星虎，奇异于男女之别，芳心萌动。

蚩尤铸青铜剑，带军队攻打黄帝！黄帝行将败亡，应龙却携御龙骑士及时来助，打败蚩尤。不甘颓败的蚩尤为了统霸天下，不惜将灵魂出卖给魑魅，被变成妖魔之身……

蚩尤被变成妖魔，号令八十一怪肆虐人间！黄帝为救苍生，前去寻访神农，途中却遭八十一怪堵截，险些丧命。危急时，神农现身，驱散妖魔，并告知黄帝，若要天下安泰，需要身蕴地水火风四大元素之人去寻找流落人世间的十二生肖。雪怜与星虎却正是身蕴水火元素之人。

经神农点化，星虎接下封印着十二生肖真身的神器“十二药叉”，带着涉世未深的雪怜踏上寻找十二生肖转世之人的救世路途。为寻得地和风两大有缘人，星虎和雪怜一路来到了树上之城凤凰城。两人遭遇了多情自恋的流浪药师米俊非，星虎的水晶链也被米俊非盗走。另一边，鬼灵精的孩子头小鱼儿，为报米俊非的戏弄之仇，带孩子们大闹米俊非的树屋。米俊非抓不住他们，却笑言小鱼儿日落之前会自己回来认错。

雪怜无意救下一位老人，却得到新的线索，原来两人来此，早在长老预言之中。星虎和雪怜寻到长眠百年的两位长老，长老们却以神速夺下了星虎背后的十二药叉。长老得知两人是去找十二生肖的，欣喜若狂，带他们来到了一个神秘树洞，施法将流传千年的天缺玉盘取出，赠予他们。米俊非却一直偷偷尾随，捷足先登抢走玉盘。幸好星虎及时追上，才抢回玉盘！

小鱼儿的伙伴小胖突然肚子痛了起来，小鱼儿明知是米俊非下的毒，无奈硬着头皮带小胖回去找米俊非……

米俊非没夺到玉盘，悻悻回到树屋，看到小鱼儿果然带着馋嘴贪吃而中毒的小胖等候在此。米俊非借机戏弄小鱼儿一番，他突发奇想，让小鱼儿替他去盗那宝贝玉盘。如果小鱼儿拿到玉盘，他才肯医治小胖。

小鱼儿四处乱找，在米俊非暗中指引下，才在林中找到星虎和雪怜。小鱼儿偷偷上前抢天缺玉盘，却根本敌不过星虎。米俊非这时也趁机冲了出来，谁知四人手同时放在玉盘之上时，竟看到了灭世危劫的异象！十二药叉也自行飞出，嵌入玉盘之中！

米俊非与小鱼儿不服输，再次设计行骗。米俊非扮成老人引开星虎，小鱼儿则扮成鱼半仙，带着“玄天灵鱼”，成功从单纯的雪怜处骗走了天缺玉盘。雪怜丢失玉盘，着急地四处寻找，米俊非趁机心怀不轨地骗走了她，说要带她去找玉盘，实则带着雪怜去了一片美地……

米俊非骗雪怜与自己成亲，还想偷吻雪怜，结果什么都没成功。带着雪怜回到树屋的米俊非不知道小鱼儿早已设下陷阱，中了圈套的他恼怒下恐吓小鱼儿，说要杀了他。雪怜见状不忍，想要帮小鱼儿，反被小鱼儿用刀劫持。小鱼儿以雪怜和玉盘威胁米俊非，带着众小孩逃回自己的树屋。小鱼儿越想越恼火，竟要逼雪怜配毒药去害米俊非！

雪怜并未配毒药，而是聪慧地配出迷药迷晕了小鱼儿等人，带着玉盘逃了出去……

长老秘密带走星虎，想治他体内浊气，反而激的星虎狂性大发。米俊非正大叹晦气四处找小鱼儿，无意在路上碰到发狂的星虎，与他打在一起。米俊非好不容易才用针封住星虎穴位，带他回去医治。

此时，魑魅前去涌金洞，威逼血蜥蜴出手暗害众人。血蜥蜴放出毒液污染水源，凤凰城众人纷纷中毒倒地。雪怜主动挺身而出，为中毒的众人医治。米俊非提防星虎，绑着他喂他喝水，星虎喝完水却突然痛地倒下。米俊非测出星虎是中毒，以为是小鱼儿下毒，恼怒地去找小鱼儿算账。

小鱼儿和孩子们醒后，发现雪怜和玉盘都不见了，大惊失色，忙要去找雪怜。米俊非住处，星虎挣开束缚自行喝水，却再次中毒。不久，雪怜也找到这里。小鱼儿趁机作乱自救，诬陷米俊非害了星虎。几人一番乱斗，在小鱼儿激将法下，米俊非答应放走众人，并与雪怜定下斗医的赌誓。

雪怜不顾体力匮乏，连夜救治病患，米俊非也找出毒源正是在河水之中。第二日斗医时，米俊非便告知众人毒在水中。星虎便和小鱼儿逆流直上，去寻河水源头，两人来到涌金洞前，正要砸开洞口的石头，突然现出一位老神仙，拦住了他们……

老神仙一番说辞，告诉他们米俊非才是下毒之人。星虎恼怒而归，要杀米俊非，雪怜却以死相护，定要与米俊非继续斗医，星虎悻悻而去。雪怜体力不支，却仍坚持医人，米俊非这才知道原来雪怜只是想借斗医来逼自己一起医治众人，顿生敬意。

小鱼儿怂恿星虎攻到米俊非树屋，突然下手狠辣。米俊非疑惑中认出这小鱼儿是假的，与星虎联手打退。殊不知小鱼儿的真身此时正陷在地洞之中，他在痛苦中立誓，出洞后便不惜一切去寻找失散的母亲。所幸小鱼儿的伙伴们盲打误撞，将他救出了地洞……

在雪怜建议下，众人苦守山顶，去捉‘山精’，星虎却险些吓跑了‘山精’。众人一番辛苦，捉来‘山精’放入河中解毒。谁知，血蜥蜴却突然冲出，一口咬住‘山精’脖子！星虎等人急忙去追血蜥蜴，莽撞冲进了涌金洞中，却、正中血蜥蜴陷阱。一进洞，雪怜就被血蜥蜴捉走！众人躲过重重机关，进入洞深处。血蜥蜴却用雪怜性命威胁，让星虎自断双臂。星虎为救雪怜，不惜舍身，雪怜感动不已，血蜥蜴却食言，并未放了雪怜，反而趁机出手，要除掉星虎这个大敌！星虎眼看就要被杀死之时，玉盘突然发挥神力，带着星虎离奇消失，不知去向！