十八妹用枪逼着大脚不许说出去，并且拒绝了大脚要入伙的请求，说已有家小的大脚想赚钱可以去贩洋纱。大脚带回的洋纱很快就销假售一空，尹家贤也生下了他们的儿子，取名学文。

五年过去，董家义和号生意兴隆，对门尹家的盛源记却门庭冷落，尹老爷逼家兴去大脚的商号学做生意，家兴因为自己商会会长的身份而拒绝。尹老爷以看小外孙学知的名义来到大脚家，大脚答应让尹家兴来义和号帮忙。

转转回来说密支那新开的东印度公司来了大批洋布，两人一起带帮去贩洋布，途中救下了一个被债主出售的泰国妹，大脚把她带回去想留给转转当老婆，家贤不明就理，一气之下回娘家哭诉，正在城里义和商号向果果套取生意经的家兴觉得尹家的机会来了。

大脚的马帮从密支那驮了洋布回来，引起众人的围观，自豪不已的大脚浑然不觉带着墨镜的老海正冷冷地盯着他……当晚，大脚和转转被马店老板灌醉，清晨发现马匹和货物不翼而飞。

心怀叵测的家兴告诉果果，大脚又弄了个外国女人回来，果果赶回马蹄窝村盘问泰国妹，泰国妹以为自己是要跟大脚成亲，族称说都是她们这些外国女人乱了大脚的心，要把她们一起赶走。喝醉酒的果果夜里放起大火，家贤拼命将两个孩子推出门名，自己却没能逃出火海。

义和与转转没有追到丢失的马帮，决定回家卖了自己的商号重建马帮，不料家里已经是一片火海。

尹家贤和果果被大火烧死，董家大院一片废墟，大脚带两个孩子到城里义和号商铺去住，不料尹家兴却拿出字据说，房契上写的是尹家贤的名字，并且家贤在生前已将房子转让给他尹家兴了。大脚只好带孩子回到马蹄窝村，在废墟上搭起一个栖身之所。

在尹家要求下，大脚为妻子披麻戴孝，尹老爷以大脚已经破产，无力抚养两个儿子为由，收买董家族长，将大脚的小儿子学智断给尹家兴做养子，并将其改姓尹。大脚从此整日醉酒一蹶不振。转转只好带大脚的儿子学文靠捡食度日。十八妹的马帮路过此地，哀其不幸又怒其不争的她狠狠抽了大脚的鞭子。

学文为了攒钱给父亲买马重建马帮，要把自己以三块大洋的价格卖掉，多亏黑姑发现才将其带回。在黑姑的鼓励下，大脚和转转找到十八妹，经过考验后，大脚带着十八妹送给他的两匹马，再次踏上漫漫马帮路。

学文在和黑姑相依为命的日子里感受着母爱的温暖，而学智则被尹家送到城里念书。尹家兴将董家“义和号”的招牌换成“兴和号”，在尹家兴的影响下，学智竟然不认大脚是自己的父亲。转转还发现马帮上次丢失的货物就摆在尹家的货柜上。

跟黑姑进城卖草鞋的学文去看弟弟念书时，被学智和富家子弟殴打，深受刺激的黑姑变卖了自己多年的刺绣，也要供学文上学堂。黑姑将大脚交给她抚养孩子的钱加上卖刺绣的钱，准备给董家重建房子。大脚冒死为刀土司运枪，得了大笔的报酬。

桃花开时，大脚带着壮大了的马帮回到故乡，远远就看见废墟上立起了新房的架子。

大脚为了早日凑齐建房的钱，借高利贷贩烟叶到八莫，生病的大脚为早日回去，将价格日益上涨的烟叶全部卖出，恰好被也来卖烟叶的尹家兴全部买下。不料，由于台风，运烟叶的船来不了，东印度公司停止收购，烟叶开始霉烂，烟贩们血本无归。

大脚抓住时机，买下他们低价卖出的马匹，他的仗义引来很多没有盘缠的马帮客追随他。尹家兴也来向大脚借钱，大脚让他写下字据，收回原来属于大脚的商铺。

十八妹也因为贩烟亏本去当首饰，大脚帮她赎回，以此作为对当初那一鞭子的报答。大脚成为滇西驮路上头号大马帮的帮头。

大脚收回商铺，重修了董家大院，并恢复了义和号的招牌，董大脚还想让转转娶了黑姑，不料转转和黑姑都不领情，转转明白黑姑喜欢的是大脚。

大脚要续弦了，他说那天花轿停在谁家门口，就是谁家姑娘的幸运，于是家家都把自家的姑娘装扮一新。成亲的花轿最终停在黑姑的门口。见黑姑不应，大脚踹开门把她抱上花轿。拜堂时众人坚持让黑姑摘下面纱换上红盖头，原来黑姑并不丑。大脚在黑姑脸上狠狠地亲了一口。

当晚黑姑让大脚陪她去给家贤和果果烧纸，意外地在果果墓前见到了尹四爷。