茶马古道是一条贯穿滇、川、藏连接东南亚的千年古道1942年，中国的抗日战争进入了最艰苦的阶段。日军切断了所有通往中国战区的通道，滇缅公路被迫中断，使云南的茶叶无法通过海运到达拉萨，为了缓解拉萨的茶叶危机，云南丽江商人木老爷家运送茶叶的马帮踏上茶马古道。 当木家二少爷木石罗带领着木家马帮从玉龙雪山出发走上茶马古道时，拉萨已经是陷入一片茶叶危机的恐慌之中，西藏噶厦分管商务的大噶伦贡布为此忧心忡忡，不得不与拉萨巨商尼玛次仁商议如何尽快解决茶叶危机。尼玛次仁的儿子顿珠也在云南运茶途中，生死未卜。 茶马古道上，木石罗意外碰见有着家族世仇的三江土司之子格桑加措，木石罗不想因为寻仇耽误马帮上路，毅然让格桑先走。两队人马擦肩而过，格桑的手下强巴望着远去的木家头骡“乌蒙花”狞笑着…… 木家马帮行至铁索桥，头骡“乌蒙花”突然发疯，随着几声嘶鸣，木石罗随着“乌蒙花”翻入江中，不见踪影…… 木家马帮失去了大锅头，不得不返回丽江，木家总管给给舅舅独自踏上寻找木石罗之路。 尼玛次仁为解决拉萨茶叶危机，发电报给妻子阿密纳的哥哥，云南丽江商人木老爷。木老爷不顾眼前的困境，命自己的大儿子木茨格带着为尼玛运茶的马帮前往拉萨。 木石罗生死不明，尼玛的茶叶运不到拉萨，这对于噶伦贡布的干儿子陈佩雄可是个好消息，这将使他有机会把被禁的印度茶引进西藏，大发横财。 金沙江边大理茶王杨金荣的女儿花依，带领家奴路过江边发现了受伤昏迷的木石罗。花依立刻上前救助。过路的静安和尚在他们身边停住脚步。 在花依的救助下，木石罗渐渐的睁开了眼睛……

伤未痊愈的木石罗在花依的照顾下一同前往大理。木石罗少年英武的气魄已经渐渐的打动了花依的芳心。 云南大理古城茶王杨金荣的弟弟杨金鹏得知三江土司的儿子格桑加措已来到杨家大门口，准备向杨家提亲迎娶花依。格桑在杨府前下马，没想到却发现花依与自己的仇人木石罗手牵手站在一起。二人拔刀相向，这时茶马古道上最凶残的杀手七指狼在暗中窥视。紧急关头给给舅舅及时赶来。正在剑拔弩张的时刻，杨老爷出来调停，格桑愤恨的收刀回营。 格桑得知是强巴对木家头骡下的毒手，想要砍掉他的手，意外被七指狼阻拦。七指狼曾经遇难时被格桑相救，这一次想帮格桑杀掉木石罗来报恩，却被格桑执意回绝。 转身离开格桑的七指狼路上被静安拦住，七指狼对这个貌似慈祥的和尚的用意十分迷惑…… 深夜，杨金鹏苦劝侄女，他为心系木石罗的花依十分烦恼，希望她嫁给拥有庞大马帮的格桑加措，由此能为杨家茶叶进藏解决运输问题。 木石罗和给给舅舅回到丽江，木家上下欣喜万分……

运送着茶叶的木茨格已经赶到墨竹工卡，把守关卡的藏兵却在茶叶驮子中查出禁运的烟土。木茨格和木家马帮被扣押。木家在拉萨的店铺也被查封。作为木家的亲戚，尼玛次仁知道定是有人暗中陷害，立刻去找噶伦贡布说理，要求放出木家运茶叶的马帮，但一切无济于事，尼玛的茶叶也被没收，他陷入深深的困境。 丽江，木老爷病入膏肓，木家生意破败。木石罗依然想念着花依。 在山谷中，木石罗遭到杀手七指狼的袭击，七指狼借着格桑收买的名义要取木石罗性命，幸有白玛活佛带着烈珠喇嘛经过救下木石罗。 杨金鹏带着花依去中甸，路过丽江，前来木府拜会。木石罗与花依相见十分欢喜。花依说出杨金鹏想要把她嫁给格桑，是想让格桑家的马帮帮助杨家把茶叶运到拉萨。她自己是决不会同意嫁给格桑的，她希望木石罗等着她回来…… 木家已经得知木茨格在拉萨被害，陷入困境。木家上下一片混乱。木老爷也受此打击与世长辞，临危之际嘱咐木石罗重振木家，查清38年前江孜大战的冤案为木石罗的爷爷洗脱冤屈。 拉萨，尼玛次仁继续追查着烟土事件。另一边陈佩雄继续干着苟且的勾当，利用木家被烟土事件所害之事将木家店铺归为己用，将私运的印度茶撕去商标贴上滇茶标记，在拉萨街头大赚其钱……

尼玛向贡布指出举报木家马帮藏有烟土之人必定和这件悬案有关。贡布追问就是自己的干儿子陈佩雄为何知道木家私运烟土。陈佩雄说是木家的马脚子腊都阿楚举报的。腊都阿楚成了悬案的线索。众人分头去查。丽江，木石罗也和给给去腊都阿楚的家里寻找线索。仍然没有腊都阿楚的下落。 杨金鹏带着花依来到中甸。格桑欣喜万分，但是他的表妹拉姆，深爱着格桑，见了花依分外懊恼。杨老爷还是希望花依嫁给财多势重骡马成群的格桑加措，花依却非木石罗不嫁…… 木家多年来时运不济，生意衰败，重新组织马帮前往拉萨已经成了头等大事。木石罗智慧过人，用那面享誉滇藏高原的木家号旗将当地小马帮组成一支有五百匹骡马的大马帮。然而木石罗现在惟一担心的就是没有一匹象“乌蒙花”一样的头骡可以带领木家的骡马过雪山。 花依和叔叔从中甸返回大理，途中再次经过丽江。月明之夜花依与木石罗在黑龙潭幽会，二人订下终生情意。 和尚静安来到白玛寺找白玛活佛谈经论道，了解大理杨家、丽江木家、中甸格桑家以及西藏尼玛次仁家的世故交情，试图利用三家矛盾达到自己的目的。一个表面上慈眉善目的得道高僧，私底下已经将凶残的杀手七指狼收买过来……

木石罗靠着自己的实力重振木家马帮。马帮已经有了，还需要有熟悉滇藏高原来往道路的领路头骡，和熟悉牲畜习性的经验丰富的马锅头。在玉龙马店，木石罗重新找回了自家当年的阿崩代，穷困潦倒的阿崩代为报知遇之恩决心报效木家。 拉萨尼玛追查烟土事件不但没有进展，反而在自己家与木家出资修建的云南会馆中又发现了烟土，云南会馆被藏兵查封，会馆的主事汉人刘金禄被藏兵带走，尼玛老爷如坐针砭。 大理街头堆满了普洱六大茶山的茶叶，杨金鹏正在为茶叶运不出去而犯愁，木石罗来到大理三月街来挑头骡，杨金鹏见到木石罗又有了希望。 大理的三月街木石罗一行在白族小山村意外的发现自家掉入江中的头骡“乌蒙花”。阿崩代拔出一根扎在“乌蒙花”耳后的银针， 给给舅舅要找格桑和他的管家强巴去算帐。苍山脚下，“乌蒙花”扬蹄飞驰，大家正为找回头骡而高兴。突然，远处却跑来了格桑加措。给给舅舅怒火中烧，端起了手中的枪

给给打伤了到格桑的胳膊，格桑不肯罢休，幸好花依出面缓解二人的矛盾。格桑悻悻的回中甸，准备在那里等着木石罗去往拉萨的时候复仇。 木家马重整旗鼓，骡马成群，即将起程，杨老爷的茶叶可以送往拉萨，杨金鹏自是十分高兴，借山茶花盛开之喜，在花园内用白族人食花的礼宴为木家马帮庆贺。 花依来到观音塘意外碰见静安，在静安的指点下，花依决定与木石罗一同前往拉萨，寻找自己的亲生母亲。 大理三塔下，茶王杨老爷的马帮和木家马帮一行浩浩荡荡踏上运茶进藏的征途。马帮行至途中遇见静安和尚，在他的请求下，木石罗决定带着静安一同前往拉萨。 为了缓解抗战后方物资的需要，使囤积在中印边境的援华物资进入内地，国民政府交通部想借助民间驿运，通过茶马古道运送部分物资，并派出官员与西藏地方官员和拉萨商会协商。陈佩雄听此消息知道又是个发大财的机会，自己跃跃欲试想要争取负责组织驿运的事。但是拉萨商会众商人认为只有尼玛老爷有此能力聚拢拉萨的各路马帮运送抗日物资。而尼玛却因为烟土事件受到牵连，不能参加商会议事。尼玛在沉重的心情中担忧拉萨的局势和远在云南运茶未归的儿子，对日本侵略者充满仇恨。 尼玛的管家派人查到腊都阿楚的线索，甜茶馆内尼玛随仆人找到腊都阿楚，决定和他做一笔交易，让他供出陷害木家的真凶……