清朝光绪初年，岭南庆州一带瘟疫流行，一时间，赤地千里，白日鬼唱，死者不计其数，朝廷赈灾的银两一拨再拨，灾情却毫不见起色。两宫太后召集各位大臣商议对策。户部大臣、太医出身的吴一铭主动请缨，愿为钦差，视察疫情，寻找良医，平瘟赈灾。岭南知府孙子玉因有朝内神秘“主公”撑腰，勾结当地药霸贺天章，贪污朝廷赈灾银两，大发国难财。孙知府因被瘟疫所染，请神医老吉救治。老吉开出天价，让知府免费供药，救治病人。孙知府为保命，只好忍痛割肉。侠女赖红姑为了让父亲十八年前蒙受的冤屈大白于天下，只身深入岭南，途中，遇到一伙蒙面杀手与押镖的镖队人马厮杀，赖红姑拔刀相助，但为时已晚，镖首一字未吐，便气绝身亡。赖红姑打开所押物品，发现草药下面，装的竟全是珍奇珠宝，而所有的麻包上都写有一个醒目的“吉”字，她不由得疑窦顿生。

赖红姑误以为老吉与押解药材的镖车有关，把老吉捉入山洞，质问其事，老吉为了通知徒弟来救自己，开了一服藏头药方，药方内容驴唇不对马嘴，孔笙看得一头雾水。吴钦差一路南下，越接近岭南，拦路告状的百姓越多，逃难病死者满目皆是，吴钦差忧心渐重，决定微服私访。吴钦差查访到老吉处，看出了那张药方的奥妙，带人赶到山洞，解救了老吉。老吉与吴一铭一番长谈，甚是投机。孙知府得知镖车被劫气急败坏，恰恰赶上钦差大人驾到，一时弄得焦头烂额。孙知府大摆排场，安排人马恭迎钦差。不料，接到的只是钦差的随从牛师爷。贺天章因开仓放药吃了亏，找茬到老吉药铺索帐，刁蛮无理，撒泼耍赖，激怒了钦差吴一铭。

吴一铭在府衙亮出真实身份，孙知府、贺天章、老吉都大吃一惊。吴一铭下令将贺天章责打三十大板，百姓拍手称快。赖红姑见很多穷人无钱看病，生命垂危，为拯救病中百姓，将镖车中的部分珠宝在钱庄兑换成银子。此事被报与孙知府，引起了孙知府的恐慌。他暗中派出杀手，去劫杀这一神秘女子，未果。于是，贺天章又为其出谋划策，继续制造了一起镖车出动的假案，赖红姑果真尾随镖车前行，被诱入圈套。杀手步步紧逼，赖红姑奋力激战，被箭击伤，包围圈越缩越小，眼看就要被生擒活捉，危急之时，赖红姑骑上一匹快马，杀开一条血路。采药归来的老吉邂逅被颠下马来的赖红姑。急将赖红姑抱进草丛，躲过杀手的追赶。老吉将赖红姑背入山洞，赖红姑渐渐苏醒，吐露暗害她的人是贺天章。老吉找到吴钦差，希望他下令捉拿杀手贺天章，吴钦差和老吉再回山洞时，赖红姑已踪影全无。吴钦差和老吉在不断的交往中，建立了莫逆之交，他听取老吉的意见，治瘟大见起色，受到宫廷嘉奖。孙知府十分妒嫉。京城“主公”再次追问贡品迟迟不到的原因，孙知府既抓不到传说中的神秘女子，又找不到那批丢失的珠宝，决定孤注一掷，他专门设宴，请吴钦差和老吉出席，暗地里让人在老吉带的药茶中下了毒，想借老吉之手杀掉吴钦差。

吴钦差自赴宴之后，便称病不起，孙知府以为吴钦差真的毒性发作，大喜过望。老吉得知吴钦差生病，特地前来探病，不料吃了闭门羹。赖红姑继续寻找杀父仇人，终于了解到，父亲最终是被“阴阳夺命散”毒死的。赖红姑找老吉了解“阴阳夺命散”的情况，老吉告之，这是一种十分罕见、毒性极强的剧毒药，中毒者最明显的症状是七窍出血。孙知府得知吴钦差已掌握了他贪污赈银的罪证，为保全性命不得已向吴钦差告发了主公，结果当晚便被人所害。孙知府的突然毙命，引起一场轩然大波，贺天章诬陷孙知府是被老吉所害。因为老吉是第一个看到孙知府死的人，老吉由此被被押入大牢。百姓闻讯，纷纷到钦差府前跪谏，要求释放老吉，让老吉继续救灾平疫。吴钦差体恤民意，允许老吉回到药铺戴罪立功，但条件是，不准离开药铺半步。赖红姑设计救走了老吉，追问其“阴阳夺命散”和“济世堂”之事，老吉如坠五里云雾。

孔笙为寻师傅，找到老吉和赖红姑躲藏的破庙，尾随其后的官兵也把破庙团团围住。赖红姑与官兵一场打斗。老吉不会武功，急中生智，烧着了庙里的蒲团，浓烟熏得官兵睁不开眼。乘乱之际，他领着赖红姑和孔笙，从后山小路溜下了山。为缉拿老吉，所有的要塞关口都张贴着捉拿文告。赖红姑让老吉装成病尸，用小车把老吉推到乡下。老吉惦念饱受瘟疫折腾的乡亲，忧心忡忡。孔笙外出打探消息时，背回来一个奄奄一息的假小子。假小子醒来之后，满口胡言乱语，可笑之极。老吉将其收为义女，取名木蝴蝶。一度平息的瘟疫再次卷土重来，吴钦差四处寻找老吉，始终没有消息。贺天章想出一条诡计，打着老吉的旗号，到处卖假药骗人，被害群众将火发泄到到真老吉头上，老吉终于浮出水面，一对冤家重新聚头。

老吉从贺天章的嘴里得知瘟疫复发的消息，万分焦急，要连夜赶回庆州为百姓治病。赖红姑为弄清济世堂和阴阳夺命散的内幕，决定北上京城。吴钦差以热烈的仪式欢迎老吉到来，使老吉受宠若惊。赖红姑来到京城，暗访“济世堂”，所见所闻，使她意识到“济世堂”中必有硕鼠。于是，击鼓告御状，蓝御史和顺亲王决定将计就计，利用赖红姑除掉异己。老吉因救治大批疫民，药材告罄，吴钦差下令让各药商捐赠药材，贺天章恨得咬牙切齿。就在这时，他突然收到了一封“主公”的密信，信中告之，“济世堂”特使将来访。贺天章上下张罗，请来庆州府各界名流，隆重迎接“济世堂”特使的光临。谁知，轿里走出来的竟是乔装打扮的赖红姑。老吉顿时目瞪口呆。