诸葛瑾归来，奉劝孙权上奏曹丕请降以保江东。张昭也赞同投降曹魏，并建议派赵咨前去许昌递交降书。赵咨不卑不亢，对曹丕的刁难相问从容应答。最终，曹丕受降，封孙权为吴王。廊亭外，司马懿建议曹丕作壁上观，坐收渔利。孙桓败退途中，决定率残兵北上彝陵设防，以阻蜀军。刘备决定对彝陵围城打援，以图聚歼吴军。东吴大殿，孙权决定派军十万支援彝陵。援军出行之日，陆逊在江边大声喊叫，劝阻发兵。面对东吴援兵，黄忠主动提出自己做诱饵，以令其陷入蜀军埋伏。翌日大战，黄忠身中数箭终将吴军引至埋伏圈。

富池口吴军大败，东吴老将程普也中箭而亡。战后，黄忠箭伤加剧，不治身亡。刘备立誓攻克东吴，斩杀孙权。随后，蜀军直逼东吴的最后屏障——彝陵。危急之下，孙权命陆逊为大都督，统领三军。吴军韩当军营，蜀军猛攻，连续攻克吴军数十座军寨。韩当奉陆逊之命后撤，继续扎寨抵抗。吴军帐内，陆逊继续命令部下守寨抵抗，以拖延时日，吴军上下怨声载道。东吴大殿内，群臣上谏孙权撤换陆逊的职务，被孙权严词拒绝。东吴军退至猇亭最后五十座寨内，激励全军将士誓死一战。吴军士气大振，连续击退蜀军多次进攻，蜀军伤亡惨重。

诸葛亮托马谡致书刘备，称陆逊饱读兵书，切不可对其麻痹大意。刘备不以为然。蜀军猛攻吴寨数日无获，刘备无奈，只得下令暂缓进攻。刘备决计引诱吴军出寨，陆逊下令严禁出寨迎战。吴将傅骏不堪蜀军辱骂，贸然率兵出寨。蜀军趁机将军寨拿下，傅骏无奈，只得投奔跑虎寨。陆逊不顾其孙权内弟的身份，愤而将傅骏斩首示法。孙权率人亲自犒赏三军，陆逊向孙权请罪，孙权反而愈加信任他。蜀军帐内，刘备拒绝了众人撤军休整的建议，命就地在林中扎营。陆逊大喜，准备凭天时地利之便用火烧蜀军连营七百里。许昌城内，司马懿建议率军攻取荆州，不料却被曹丕另派曹氏亲贵掌兵。司马府中，司马懿察觉了曹丕对他的猜忌。

成都府内，孔明命人在江边设八卦阵以阻吴军。诸葛亮又命赵云率军接应刘备至白帝城。是夜，陆逊实施了他筹划已久的火攻计划。吴军火烧蜀军连营七百里，刘备的军寨陷于一片火海之中。刘备在众人的挟持下终于突围。吴军大胜，孙权忌惮北方的曹魏，意图恢复孙刘联盟。刘备退守白帝城，心力憔悴，大病不起。孔明携阿斗至白帝城面见刘备，反思其失败缘由。孙权派诸葛瑾前往白帝城退还缴获蜀军的粮草军械，并与刘备商讨和议事宜，刘备愤而吐血。翌日，刘备最终同意了重结孙刘联盟，并对太子阿斗、旧臣李严等人一一叮嘱身后事。

江边，孔明请诸葛瑾转话至陆逊，劝其保国安民以抗曹魏，切不可与蜀国为敌。刘备临终召见孔明，将川蜀大业托付于他，并恳请孔明为阿斗亚父。不久，刘备驾崩于白帝城，太子刘禅即位。刘备死讯传来，孙权大喜，认为蜀国只会北抗曹魏，不会再与东吴为敌。许昌城中，司马懿亲自为曹丕设计了五步走的伐蜀战略，曹丕大喜。司马懿再次请缨领兵做大都督，被曹丕婉言劝阻。曹魏四路大军来犯，刘禅焦急万分，亲自到相府拜访孔明请求退兵之策。诸葛亮轻描淡写间就将危急从容化解，但他仍担心东吴孙权的意图。最终，马谡主动请命赴使东吴，欲晓以利害，以求蜀吴联盟不破。

东吴大殿内，马谡不卑不亢，与孙权据理力争，最终不辱使命。不久，蜀军最终将来犯之敌一一击退，危急化解。许昌大殿内，曹丕不顾司马懿劝阻，决定兴水陆大军三十五万讨伐东吴。战事发展果然如司马懿所料，蜀吴联合将曹魏击退，曹丕大败，险些丧命。曹丕汲取教训，终将兵权交与司马懿，并命其好生辅佐其子曹睿。不久，曹丕旧疾复发，不治而亡。曹睿即位，曹真、曹休等人建议除去大患司马懿。曹睿决定将司马懿派守边城，不得回京。司马懿不悲反喜，认为驻守雍凉可建功立业、进而拥兵自重。成都府，诸葛亮拟《出师表》，决定出师北伐。