尼子氏于郡山城攻城战遭遇滑铁炉后元气大，大内义隆大有乘胜攻打过来之势，尼子经久却不动于衷，胸有成竹，有把握将大内一击灭。向大内提出做为人质的元就之子隆获准归国，四年来负责管隆元的大内家重臣内藤兴盛之女阿寿，此时已对隆元情有所钟。隆元回家后，力劝乃父及早准备对尼子宣战。一日，经久暗访元就，并且告以“多谋者赢，少谋者输”。经久授意吉川兴经佯装弃毛利而投靠大内，以便内应。元就却对兴经颇多存疑，暗中提防甚诡计。大内终于中尼子之计策，决定远征出云奥地攻打尼子，经久之计略为想利用出云之地冬季之酷寒，使大内军动弹不得，以达到将之歼灭计划。此时，经久突然猝死，尼子、大内之战于焉启幕。

尼子经久之死讯迅速各地告知。此举之目的在于引诱大内义隆出兵出云。被生前之经久授意的吉川兴经（京本政树饰）逐步进行背叛计划。其第一个步骤是尽可能地拖延大内军扺达出云之时期，使之在出云奥地之酷寒中陷于困境。大内义隆由于一路上接受款待到处游览，因此扺达出云时已兵马疲惫，粮食见底，于绪战阶段就遭遇诸多困难，幸经兴经奋战而稍有起色。元就觉得一切不对劲，始终有被毛利军操弄之感觉。攻城战开始后，元就才发现一切都是兴经设的陷阱。结果，兴经果然背叛，临阵逃脱率领全军逃入敌城，大内军因而陷于绝地。美伊夫人听到消息而昏厥过去。

大内义隆率军攻打尼子的结果，由于吉川兴经背叛而惨败，毛利军在尼子兵追击之下落慌而逃。美伊因未知元就之安危如何而痛心不已。元就决定与儿子隆元分路逃，以期父子中之一个能活存，以维存毛利家。陷于危急状态时，渡边胜之子通抛弃旧怨，毅然成为替身，保护元就之性命，元就对之感动不已。美伊寒天以冷水冲身体，以向神佛祈求保元就平安。大内义隆经此次战败变得极为消极。家中因而频起纷争。村上加芽看破如此之大内，拂袖而起。九死一生之元就于此时返抵郡山城，并对美伊述怀再也不想帮别人打战，并且视与妻子家臣平安过日子为人生最大之乐趣。

大内远征出云，却大败在尼子手上，帮忙大内打仗的元就好不容易保住一命，逃回郡山城。因为大内势力式微，元就体会到要保住性命只有靠自己，而当前要务就是想办法增强毛利的国力。此时在战争中失去主君，苦无继承人的小早川家，要求毛利分一子作为养子。虽然小早川目前的情势非常危险，但是与拥有水上军力的小早川结盟，对毛利非常有帮助。但是要送出宝贝儿子元就跟美伊都非常不舍，不过为了毛利家的未来，美伊终于点头，让毛利家的三男德寿丸到小早川家当中质。

元就为了扩展自己的实力，于是决定将三男德寿丸过继给小早川家。因为美伊的病情好转，元就于是前往严岛与加芽相会，但彼此发现已经不再有过去的感觉，所以就决定分开，彻底斩断情丝。德寿丸过继到小早川的日子终于来临，大家在万分不舍之下送走了德寿。德寿丸到了小早川家后，努力想得到本家当主的认同，于是先展现自己的诚意。美伊的病情越来越严重，药师表示她已来日不多，于是元就决定在剩下来的时日，让美伊幸福渡过。

药师宣告美伊只剩十天寿命可活，元就与家人都感到非常震惊、难过。为了让美伊走完剩下的短暂余生，元就等人原本想要隐瞒这件事，以免让美伊操心。但是后来在美伊的追问之下，藤野（加藤真理子饰）终于忍不住说出真相，美伊知道后也决定好好利用剩下来的寿命。而过继小早川家的毛利三子德寿丸则因为不想让母亲难过，所以忍住伤心，怎么也不肯回去看美伊。后来到了最后一天，美伊躺在毛利的怀中，看着迷雾散去，结束了充实幸福的一生。